فرآیندها و مسیرهایی که در دوران جوانی ما به آرامی پیش می‌رفتند، با اغاز پیری با ناکامی مواجه خواهد شد. با گذشت زمان، این وقفه‌ها تشکیل خواهد شد و نشانه‌هایی را همانند از دست دادن توده عضلانی، تضعیف سیستم ایمنی، مشکلات حافظه و مواردی از این دست به همراه دارند که همه ما در آینده با آنها مواجه خواهیم شد.

به نقل از فوربس، آنچه ما روی پوست می‌بینیم، در سطح ژنتیکی منعکس می‌بشود و تفاوت‌های آشکار را بین بزرگسالان جوان و مسن پدید می‌آورد، اما دلایل دقیق این تغییرات ژنتیکی مرتبط با سن تا بحال به خوبی شناخته نشده بودند. یک پژوهش تازه مشخص می کند که صدمه DNA امکان پذیر تقصیر کار ابراز پیری باشد.

تاثییر انگشت ژنتیکی پیری

ژن‌ها دنیا را می‌چرخانند. اغراق‌آمیز به نظر می‌رسد، اما واقعا همین طور است. هر یک از فرآیندهایی که ما برای زندگی به آنها وابسته هستیم، به نوعی توسط ژن‌ها شکل می‌گیرند. به یاد داشته باشید که ژن‌ها به گفتن طرحی برای تشکیل پروتئین عمل می‌کنند. بدون وجود پروتئین، همه چیز متوقف می‌بشود و در نهایت، آنها مولکول‌هایی می باشند که عملکردها را انجام خواهند داد.

این که یک پروتئین تشکیل می‌بشود یا خیر و زمان و مکان و مقدار آن، به دقت توسط فرآیندی به نام گفتن ژن تنظیم می‌بشود. گفتن ژن اساسا نوعی کلید روشن/خاموش ژنتیکی است. به گفتن مثال، هنگامی که یک شخص به علت عفونت ویروسی بیمار می‌بشود، بدن او روشن کردن ژن‌های مربوط به عکس العمل ایمنی را اغاز می‌کند و در نتیجه، سلول‌های ایمنی وابسته را برای پشتیبانی به دفاع در برابر تهدید بسیج می‌کند. هنگامی که گفتن ژن به درستی تنظیم بشود، کارکرد سلولی به آرامی انجام می‌گیرد، اما اگر اعتدال مختل بشود، ژن‌هایی که باید خاموش باشند، امکان پذیر روشن باقی بمانند و بالعکس. این چنین، امکان پذیر مقدار زیاد زیاد یا زیاد مقداری از پروتئین تشکیل بشود.

پیری با الگوی خاصی از گفتن ژن اشکار می‌بشود. به تعبیری می‌توان او گفت که پیری، یک تاثییر انگشت ژنتیکی خاص دارد. درست همانند دزدی که تاثییر انگشت خود را در صحنه جرم به جا می‌گذارد، سن نیز نشانه‌های خود را باقی می‌گذارد و این در رابطه همه گونه‌های جانوری، از کرم‌های لوله‌ای گرفته تا انسان صدق می‌کند.

تغییرات در گفتن ژن مرتبط با پیری مدتی است که شناخته شده‌اند، اما جواب دادن به آنچه که این تغییرات را در وهله اول تحریک می‌کند، به نحوه شگفت‌انگیزی دشوار است. ما می‌دانیم که پیری در سطح ژنتیکی چطور به نظر می‌رسد، اما نمی‌دانیم چرا این اتفاق رخ می‌دهد.

از DNA تا آران‌ای

تشکیل پروتئین، یک فرآیند پیچیده و چندمرحله‌ای است و همانند هر فرآیند پیچیده‌ای که چندین قسمت متحرک دارد، امکان نادرست کردن در آن زیاد است. در واقع، یافته‌های این پژوهش تازه نشان خواهند داد که تغییرات رخ‌داده در گفتن ژن همراه با افزایش سن امکان پذیر با نقص در تشکیل پروتئین مرتبط باشند. به نظر می‌رسد که صدمه رسیدن به DNA، با صدمه رسیدن به یک مرحله‌ مهم به نام «رونویسی» همراه است.

تشکیل پروتئین، یک فرآیند پیچیده و چندمرحله‌ای است و همانند هر فرآیند پیچیده‌ای که چندین قسمت متحرک دارد، امکان نادرست کردن در آن زیاد است

پروتئین‌ها از آران‌ای تشکیل خواهد شد، اما ذخیره ژن‌های ما به شکل DNA است. به این علت، DNA ابتدا باید به آران‌ای تبدیل بشود. در زبان فنی به این کار، رونویسی می‌گویند. چرا به این عمل ژنتیکی نیاز است؟ DNA ما در هسته سلول‌ها ذخیره می‌بشود و برای به حداقل رساندن صدمه، این ناحیه از سلول را ترک نمی‌کند، اما تشکیل پروتئین در سیتوپلاسم انجام می‌بشود. به این علت، اطلاعات ژنتیکی باید از هسته به سیتوپلاسم برسند.

اینجاست که آران‌ای یا اگر بخواهیم دقیق‌تر بگوییم، «آران‌ای مطلب‌رسان»(mRNA) داخل عمل می‌بشود. در حالی که DNA برای ذخیره‌سازی طویل مدت منفعت گیری می‌بشود، آران‌ای مطلب‌رسان به گفتن یک مجموعه دستورالعمل‌های ژنتیکی یک‌بار مصرف عمل می‌کند. آران‌ای مطلب‌رسان، نسخه‌ای از یک ژن خاص را رمزگذاری می‌کند و آن را از هسته به سیتوپلاسم انتقال می‌دهد؛ جایی که ژن می‌تواند به پروتئین تبدیل بشود. این فرآیند همانند به کپی کردن بخشی از یک کتاب کمیاب است که به آن نیاز دارید، اما نمی‌توانید آن را از کتابخانه خارج کنید.

بدن حتی دستگاه فتوکپی ژنتیکی خود را دارد که «آران‌ای پلیمراز II» یا (RNAPII) نامیده می‌بشود. آران‌ای پلیمراز II، مجموعه‌ای از چند پروتئین است که بسته به ژن نیازمند رونویسی، به قسمت خاصی از DNA می‌چسبد و سپس در امتداد ژن مورد نظر حرکت می‌کند و یک کپی را از آران‌ای مکمل اراعه می‌دهد. رشته آران‌ای حاصل که «رونوشت» نامیده می‌بشود، پیش‌ساز آران‌ای مطلب‌رسان است.

در این پژوهش، «آکوس گینیس»(Akos Gyenis)، «جیانگ چانگ»(Jiang Chang) و همکارانشان در «مرکز پزشکی دانشگاه اراسموس»(Erasmus MC) هلند کشف کردند که در موش‌های مسن‌تر، آران‌ای پلیمراز II زیاد تر زمان رونویسی DNA به آران‌ای اغاز به توقف می‌کند. آنها با تحلیل کبد موش‌های دو ساله فهمید شدند که تا ۴۰ درصد از کل مجموعه‌های آران‌ای پلیمراز II متوقف شده است. به علاوه، هر مجموعه متوقف‌شده به گمان زیاد سه مجموعه دیگر را در پشت خود مسدود می‌کند که به صف‌بندی رشته‌های DNA می‌انجامد تا وقتی که انسداد رفع بشود. پژوهشگران دریافتند که ژن‌های بزرگ‌تر به اختصاصی در معرض این مسائل می باشند که به سوگیری نسبت به گفتن ژن‌های کوچک منجر می‌بشود.

با قطع‌شدن رونویسی، گفتن ژن نیز متوقف می‌بشود. در نتیجه، تعداد بسیاری از مسیرهای سلولی اغاز به از بین رفتن می‌کنند. آنها از پروتئین‌هایی که برای کارکرد بدون مشکل مورد نیاز می باشند، محروم خواهد شد. این شامل همه مسیرهایی است که با افزایش سن به طور نادرست کار می‌کنند. به عبارت دیگر، اثرانگشت ژنتیکی که توسط رونویسی منقطع تشکیل می‌بشود، همان تاثییر انگشتی است که در تاثییر پیری به وجود می‌آید و این مشخص می کند آنها ربط نزدیکی دارند. مسیرهای تحت تاثییر شامل مواردی می باشند که در سنجش مواد مغذی، پاکسازی باقی مانده سلولی، متابولیسم انرژی، کارکرد سیستم ایمنی و توانایی سلول‌ها برای مقابله کردن با صدمه نقش دارند. همه این موارد، یک نقش حیاتی را در شکل دادن به طول عمر دارند.

پژوهشگران در مرحله سپس، به جستوجو فهمیدن علت توقف آران‌ای پلیمراز II در موش‌های مسن بودند. سوءظن آنها به صدمه DNA ختم شد که خودجوش و داخلی می بود. الگوهای گفتن ژن در سلول‌هایی که در معرض عوامل صدمه‌رسان به DNA قرار گرفته‌اند، زیاد همانند به مثالهایی است که در طول پیری طبیعی مشاهده خواهد شد. اختلالات پیری زودرس همانند سندروم «کوکاین»(Cockayne) نیز با صدمه DNA اشکار خواهد شد. مکانیسم‌های معمول ترمیم DNA نادرست عمل می‌کنند و به توقف آران‌ای پلیمراز II در محل‌های صدمه منجر خواهد شد که ضایعات به شمار می‌روال. با دقت به این شباهت‌ها، دانشمندان گمان زدند که صدمه DNA می‌تواند در پیری طبیعی نیز دخیل باشد.

پژوهشگران برای آزمایش کردن فرضیه خود، موش‌های تغییریافته ژنتیکی را که فاقد سیستم ترمیم‌کننده DNA معمولی و مستعد صدمه DNA بودند، زیر نظر گرفتند. این موش‌ها تعداد بسیاری از ویژگی‌های پیری زودرس را نشان دادند؛ از جمله طول عمر آنها که به طور قابل توجهی مختصر شده می بود. همان طور که انتظار می‌رفت، شدت رونویسی در این موش‌ها در قیاس با گروه سالم به طور قابل توجهی کمتر می بود.

اگرچه ما فهمیدن خوبی از نحوه تحول گفتن ژن مرتبط با افزایش سن داریم، اما به طور کامل نمی‌دانیم که چه چیزی علتابراز این تغییرات ژنتیکی می‌بشود. این شرایط درست همانند این است که بدون دانستن علت مهم، به علائم یک بیماری نگاه ‌کنیم. این پژوهش تازه، یکی از مکانیسم‌های احتمالی را مشخص می کند و آن صدمه DNA انباشته‌شده در آران‌ای پلیمراز II است، در حالی که تلاش می‌کند تا رشته الگو را به آران‌ای رونویسی کند. هنگامی که آران‌ای پلیمراز II به نقطه صدمه برخورد می‌کند، متوقف می‌بشود و در رونویسی تداخل به وجود می‌آورد و تعدادی از مسیرهای مهم سلولی را مختل می‌کند.

اگرچه این پژوهش تا این مدت هیچ پیامدهای درمانی سریع ندارد، اما پژوهش‌هایی از این نوع به ما پشتیبانی می‌کنند تا کارکرد درونی فرآیند پیری را بهتر فهمیدن کنیم. هرچه فهمیدن ما عمیق‌تر باشد، گمان بیشتری برای گسترش مداخلات دارویی مؤثر وجود خواهد داشت. تا آن زمان، بهتر است از رفتارهایی که خطر صدمه رسیدن به DNA را به همراه دارند، همانند سیگار کشیدن و قرار گرفتن در معرض اشعه فرابنفش اجتناب کنید. محدودیت موقت کالری برنامه‌ریزی‌شده نیز امکان پذیر به افت سختی رونویسی پشتیبانی کند.

این پژوهش در مجله «Nature Genetics» به چاپ رسید.