یک مطالعه نشان داده است که چطور یک گونه ژنی موسوم به «APOE4» اعتدال انرژی مغز را مختل می‌کند و مانع از سوختن چربی توسط نورون‌ها برای سوخت در زمان افتگلوکز می‌شود، کشفی که می‌تواند راه‌های جدیدی را برای پیشگیری یا کند کردن بیماری آلزایمر آشکار کند.

به نقل از ان‌ای، هر فرد دو نسخه از ژن APOE (یکی از هر والد) را به ارث می‌برد. این ژن چندین نسخه یا آلل(allel) به نام APOE2، APOE3 و APOE4 دارد. در حالی که APOE3 رایج‌ترین و نسبتاً خنثی است، APOE4 به طور چشمگیری خطر ابتلا به بیماری آلزایمر دیررس را افزایش می‌دهد.

سال‌ها است که دانشمندان از این ربط آگاه می باشند، اما مکانیسم زیربنایی آن را نمی‌دانند. اکنون یک مطالعه تازه که به طور مشترک توسط دانشگاه آرهوس(Aarhus)، دانشگاه دانمارک و مرکز مکس دلبروک(Max Delbrück) در آلمان انجام شده است، مکانیسمی را شناسایی کرده است که APOE4 از طریق آن علتصدمه به مغز می‌شود.

توماس ویلنو(Thomas Willnow)، استاد دانشکده زیست‌پزشکی و نویسنده مسئول این مقاله می‌گوید: توانایی منفعت گیری از گلوکز در مغز پیر افت می‌یابد و سلول‌های عصبی را ناچار می‌کند از منبع های جانشین برای تشکیل انرژی منفعت گیری کنند. به نظر می‌رسد APOE4 مانع از منفعت گیری سلول‌های عصبی از لیپیدها به گفتن منبع انرژی جانشین زمان افت ذخیره گلوکز می‌شود.

گلوکز منبع سوخت مهم مغز است و انرژی مورد نیاز نورون‌ها را برای برقراری ربط، ترمیم و نگه داری کارکرد سالم فراهم می‌کند. برخلاف دیگر اندام‌ها، مغز نمی‌تواند گلوکز بسیاری ذخیره کند، به این علت به منبع ثابتی از جریان خون و یک سیستم دقیق تنظیم‌شده که آن را به انرژی قابل منفعت گیری در سلول‌ها تبدیل می‌کند، متکی است. با افزایش سن، این سیستم کارایی کمتری اشکار می‌کند. جذب و متابولیسم گلوکز کم کم افت می‌یابد و تبدیل کمبودهای نامحسوس انرژی می‌شود که می‌تواند حافظه و شناخت را مختل کند.

در بیماری آلزایمر، این بحران انرژی شدیدتر می‌شود و نورون‌ها توانایی خود را برای منفعت گیری مؤثر از گلوکز، حتی در صورت وجود سطح قند خون طبیعی از دست خواهند داد. مطالعات تصویربرداری مغز به طور مداوم افت متابولیسم گلوکز را در نواحی مسئول یادگیری و حافظه نشان خواهند داد که مشخص می کند این «نارسایی سوخت» امکان پذیر یکی از اولین و صدمه‌زاترین وقایع در روال بیماری آلزایمر باشد.

محققان برای رسیدن به ریشه این نارسایی، از ترکیبی از بافت مغز انسان، ارگانوئیدهای مغزی رشد یافته در آزمایشگاه (مدل‌های مینیاتوری مغز) و موش‌های اصلاح ژنتیکی شده منفعت گیری کردند. آنها سلول‌های حامل APOE3 (نسخه عادی) و سلول‌های حامل APOE4 (نسخه پرخطر) را قیاس کردند.

آنها بازدید کردند که چطور این نسخه‌ها بر نحوه پردازش چربی‌ها در سلول‌های مغز (متابولیسم لیپید)؛ کارکرد نورون‌ها و سلول‌های گلیال، به اختصاصی آستروسیت‌ها و میکروگلیا و تجمع پروتئین‌های تاو و آمیلوئید بتا (دو پروتئین اشکار که در مغز آلزایمری تجمع می‌یابند) تأثیر می‌گذارند.

سرانجام اشکار شد که APOE4 علتتجمع لیپید سمی می‌شود. APOE طبق معمولً به انتقال کلسترول و دیگر چربی‌ها در اطراف مغز پشتیبانی می‌کند. با این حال، APOE4 انتقال لیپید را به درستی مدیریت نمی‌کند و تبدیل تجمع چربی درون نورون‌ها می‌شود. این تجمع، نورون‌ها را تحت سختی قرار می‌دهد و آنها را در برابر صدمه، صدمه‌پذیرتر می‌کند. تجمع بیشتر از حد چربی در آستروسیت‌ها و میکروگلیاها، مسیرهای التهابی را فعال می‌کند. التهاب مزمن مغز به مرگ نورون‌ها پشتیبانی می‌کند و صدمه‌شناسی آمیلوئید و تاو را بدتر می‌کند.

این چنین APOE4 در کارکرد لیزوزومی (مکانیسم دفع ضایعات مغز) اختلال تشکیل می‌کند. در نتیجه، پروتئین‌های سمی و چربی‌های صدمه‌دیده به طور مؤثر پاک نمی‌شوند که جهت تسریع تخریب می‌شود. تجزیه و تحلیل ساختاری نشان داد که شکل تحول یافته APOE4، آن را مستعد چسبیدن غیرطبیعی به غشاهای سلولی و لیپیدها می‌کند و این بی‌ثباتی ساختاری، ریشه نقص آن است.

آنا گرِدا(Anna Greda)، استادیار آزمایشگاه ویلنو در دانشگاه آرهوس و نویسنده مهم این مطالعه او گفت: ما با منفعت گیری از مدل‌های موش تراریخته و مدل‌های سلول مغز انسان مشتق از سلول‌های بنیادی کشف کردیم که مسیری که سلول‌های عصبی را قادر به سوزاندن لیپیدها برای تشکیل انرژی می‌کند، با APOE4 کار نمی‌کند، چون این نوع APOE گیرنده روی سلول‌های عصبی مورد نیاز برای جذب لیپید را مسدود می‌کند.

یقیناً محققان محدودیت‌های این مطالعه را تصدیق می‌کنند. مسئله مهم این است که اکثر مدل‌ها مبتنی بر آزمایشگاه بوده‌اند، به این علت نتایج امکان پذیر پیچیدگی کامل مغز انسان را به عکس نکشند. این چنین در حالی که مدل‌های حیوانی، پیشرفت بیماری انسانی را تخمین می‌زنند، اما آن را به طور کامل پیروی نمی‌کنند. علاوه بر این، اثرات APOE4 امکان پذیر بر پایه جنسیت و قومیت متفاوت باشد که این مطالعه عمیقاً آن را بازدید نکرده است.

با این وجود، یافته‌های این مطالعه پتانسیل درمانی دارد. فهمیدن این که سمیت APOE4 ناشی از سوء مدیریت لیپیدها و التهاب است، اهداف دارویی جدیدی را به اختصاصی در متابولیسم لیپید و ترمیم لیزوزومی باز می‌کند.

دکتر جمیلا گومز(Jemila Gomes)، دیگر نویسنده ارشد این مطالعه و محقق فوق دکترا در آزمایشگاه ویلنو می‌گوید: تحقیقات ما مشخص می کند که مغز با افزایش سن به شدت به توانایی تحول از گلوکز به لیپید وابسته است. به نظر می‌رسد افرادی که حامل ژن APOE4 هستن، امکان پذیر در انجام این کار دچار مشکل شوند و خطر گرسنگی و مرگ سلول‌های عصبی در دوران پیری را افزایش دهند.

برخی آزمایشگاه‌ها اکنون در حال آزمایش «تثبیت‌کننده‌های APOE4» می باشند که می‌توانند علتشوند این ژن زیاد تر همانند به APOE3 حرکت کند. از آنجایی که متابولیسم لیپید در این بیماری دخیل است، رژیم غذایی و کنترل کلسترول امکان پذیر تا حدودی بر پیشرفت بیماری در ناقلین APOE4 تأثیر بگذارد، اگرچه این نوشته تا این مدت در دست بازدید است.

این مطالعه در مجله Nature Metabolism انتشار شده است.