این مطالعه که در روز ۲۸ فوریه سال ۲۰۲۵ انتشار شده است، مشخص می کند که پلیمراز  تتا در زمان اتصال به رشته‌های دی‌ان‌ای شکسته، دچار تحول ساختاری قابل توجهی می‌شود. این تحقیق با ترسیم حالت فعال و متصل به پلیمراز تتای دی‌ان‌ای، پایه‌ای برای طراحی درمان‌های دقیق‌تر و موثرتر سرطان فراهم می‌کند.

به نقل از اس‌تی‌دی، گابریل لندر (Gabriel Lander)، نویسنده ارشد این مطالعه می‌گوید: اکنون عکس آشکار‌تری از نحوه کارکرد پلیمراز تتا داریم که به ما این امکان را می‌دهد تا فعالیت آن را با دقت بیشتری مسدود کنیم.

پلیمراز تتا: یک بازیکن کلیدی در بقای سلول‌های سرطانی

از نظر فنی، پلیمراز تتا یک آنزیم است.  نوعی پروتئین که عکس العمل‌های شیمیایی، از جمله عکس العمل‌های مربوط به ترمیم سلول را شدت می‌بخشد. صدمه دی‌ان‌ای یک مشکل همیشگی برای سلول‌ها است که میلیون‌ها بار در روز به طور جمعی در سراسر بدن ما رخ می‌دهد.

سلول‌ها طبق معمول از مکانیسم‌های زیاد دقیقی برای از بین بردن این ناکامی‌ها منفعت گیری می‌کنند، اما برخی از سرطان‌ها به‌اختصاصی سرطان‌هایی که از جهش‌های BRCA1 یا BRCA2 ناشی خواهد شد، همانند برخی سرطان‌های پستان و تخمدان، این کارکرد را ندارند. در عوض، آنها به روشی مستعد اشتباه وابسته می باشند که توسط پلیمراز تتا کنترل می‌شود.

کریستوفر زریو (Christopher Zerio)، نویسنده اول این مطالعه، محقق اسبق فوق دکترا در آزمایشگاه لندر، می‌افزاید: پلمراز تتا یک مقصد مهم است و تعداد بسیاری از شرکت‌های داروسازی آن را راهی امیدوارکننده برای درمان سرطان‌هایی می‌دانند که مسیرهای ترمیم دی‌ان‌ای معیوب دارند.

اگرچه مطالعات قبلی قسمت‌هایی از ساختار پلیمراز تتا را ترسیم کرده‌اند، اما تعامل های آنزیم با دی‌ان‌ای به خوبی شناخته نشده می بود.

زریو می‌گوید: آنچه اشکار نشده می بود این می بود که چطور پلیمراز تتا واقعا دی‌ان‌ای را دچار می‌کند که این برای گسترش دارو الزامی است.

ثبت پلیمراز تتا در لحظه عمل

تحقیقات قبلی نشان داده است که پلمراز تتا به دو شکل وجود دارد: تترامر که شامل چهار نسخه از آنزیم است و دیمر که شامل دو نسخه است. اما چرا یا چطور پلیمراز تتا بین این اشکال تحول می‌کند، ناشناخته می بود.

قبل از این مطالعه، ساختار پلیمراز تتا فقط در حالت غیرفعال ثبت شده می بود، و یک شکاف علمی بزرگ در رابطه نحوه تعامل آنزیم با دی‌ان‌ای باقی مانده می بود.

لندر توضیح می‌دهد: می‌دانید که تعامل اتفاق میوفتد، اما بدون دیدن آن، این مکانیسم همانند یک راز باقی می‌ماند.

با منفعت گیری از میکروسکوپ الکترونی کرایو و آزمایش‌های بیوشیمیایی، این گروه در میانه ثبت پلیمراز تتا در لحظه عمل ترمیم دی‌ان‌ای به کشف شگفت‌انگیزی دست یافتند. هر زمان که پلیمراز تتا به رشته‌های شکسته متصل می‌شد، مدام از حالت تترامریک به یک پیکربندی دیمری که پیش از این دیده نشده می بود تحول می‌کرد.

وقتی که پلیمراز تتا در حالت فعال خود قرار گرفت، دی‌ان‌ای را با منفعت گیری از یک فرآیند دو مرحله‌ای ترمیم کرد. در مرحله اول، آنزیم دنباله‌های منطبق کوچکی به نام «میکروهومولوژیز» (microhomologies) در رشته‌های شکسته را جستجو می‌کند. هنگامی که یک توالی منطبق اشکار شد، پلیمراز تتا رشته‌های دی‌ان‌ای شکسته را نزدیک به هم نگه می‌دارد تا بتوان بدون نیاز به انرژی اضافی به هم وصل شوند. زیاد تر آنزیم‌ها برای کارکرد خود به تحکیم انرژی نیاز دارند، اما پلیمراز تتا به جاذبه طبیعی بین توالی‌های دی‌ان‌ای منطبق تکیه می‌کند و به آن‌ها اجازه می‌دهد به خودی خود در جای خود قرار گیرند.

زریو می‌گوید: اگر بتوانیم این فرآیند را مسدود کنیم، می‌توانیم سرطان‌های وابسته به پلیمراز تتا را نسبت به درمان حساس‌تر کنیم.

پلیمراز تتا در سطوح پایین در سلول‌های سالم تشکیل می‌شود و همین آن را به یک مقصد امیدوارکننده برای درمان سرطان تبدیل می‌کند. برخلاف سلول‌های سرطانی که به پلیمراز تتا وابسته می باشند، سلول‌های سالم به مکانیسم‌های ترمیم دقیق‌تری متکی می باشند که به انرژی نیاز دارند که ترمیم دقیق‌تر دی‌ان‌ای را ضمانت می‌کند. از آنجایی که سلول‌های سالم برای بقا به پلیمراز تتا نیازی ندارند، مسدود کردن فعالیت آنزیم به گمان زیاد علتصدمه گسترده به بافت سالم نمی‌شود.

لندر خاطرنشان می‌کند: زیاد تر داروهای سرطان پروتئین‌هایی را مقصد قرار خواهند داد که سلول‌های سالم نیز به آنها نیاز دارند. به طور خاص مقصد قرار دادن پلیمراز تتا فقط باید سلول‌های سرطانی را از بین ببرد و گمان عوارض جانبی در طول درمان را افت دهد.

داروهایی که پلیمراز تتا را مهار می‌کنند اکنون در آزمایش‌های بالینی می باشند، اما اکنون باید با دیگر درمان‌ها ترکیب شوند تا به طور مؤثر عمل کنند. در حالی که این مطالعه می‌تواند به گسترش داروی دقیق‌تری پشتیبانی کند، تحقیقات زیاد تر امکان پذیر نقش‌های فرد دیگر را که آنزیم امکان پذیر در عملکردهای سلولی ایفا کند نشان دهد.